フッ素系溶媒　2,2,2-トリフルオロエタノール[CAS No．75-89-8]の特性と用途

１．TFEAについて

　２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥＡ）は、沸点７３℃、エタノールに似た臭気を有する含フッ素アルコールで（表１）、主として麻酔薬や医薬における重要な原料として工業的に広く利用されています。
　東ソー・ファインケムは、独自の生産技術により、３０年以上に亘り高品質のＴＦＥＡを世界に向けて安定供給しています。
　本コラムでは、このＴＦＥＡの用途について、最近の特許・文献の報告傾向の観点から紹介します。

２．文献・特許におけるＴＦＥＡの利用動向

　１９３３年にＳｗａｒｔｓらにより最初にその合成が報告されて以来、ＴＦＥＡの文献・特許件数は年々増加しています。
　ＴＦＥＡは、分子内に有するＣＦ_３基に起因した特性を示し、この特性が寄与し得る様々な用途にて利用されています（表２）。中でも最近の傾向として、有機合成用反応溶媒としての利用が増加していることは特筆に値します。次節ではその文献例を紹介します。

３．反応溶媒としての利用例

　医農薬や機能材料開発における評価では、莫大なターゲット化合物を合成する必要がありますが、その際、反応時間が短いということは大きなメリットになります。当然、実用段階における生産おいても、反応時間の短縮は重要であり、更に収率は最重要因子です。近年、ＴＦＥＡは、様々な合成反応の溶媒として利用が検討されています。その中でも、反応収率の改善、反応時間の短縮の観点から反応例をまとめると、Ｃ-Ｈ結合活性化、縮合反応、不斉水素化、光レドックス反応、酸化反応などがあげられます。

①C-H結合活性化

　C-H結合活性化によるカップリング反応は、新しい反応として注目されています。ヘキサフルオロイソプロパノール（HFIP）やＴＦＥＡなどのハロゲン化アルコールがC-H結合活性化に有効であることが知られています。
　C-H結合活性化反応において、TFEAは基質や反応条件、反応選択性により、溶媒の第一候補になる例も多く見られます。以下にその報告例を示します。

“Emerging unconventional organic solvents for C-H bond and related functionalization reactions”
Congjun Yu, et al., Chem.Soc.Rev. (2020),49,1643-1652
“Enantioselective Synthesis of Atropisomeric anilides via Pd(II)-Catalyzed Asymmetric C-H Olefination”
Yao,Qi-Jun, et al., Journal of the American Chemical Society (2020),142(42),18266-18276
“C7-Indole Amidations and Alkenylations by Ruthenium(II) Catalysis”
Choi,Isaac, et.al., Angewandte Chemie,Internatioal Edition (2020),59(30),12534-12540

②縮合反応・Ugi反応
　TFEAは求核性の低いアルコールのため、脱水縮合の反応溶剤に使用することが可能です。また、アミド化合物を良く溶かすため、ペプチド合成の溶媒として使用可能です。
　例えばUgi反応は、アルデヒドもしくはケトン、アミン、イソシアニドおよびカルボン酸が縮合してアシルアミノカルボキシアミドを得る反応です。ワンポットで複雑な炭素骨格が構築できるため、医薬品中間体の合成などに利用されます。Ugi反応は当初メタノールを溶媒とする反応でしたが、最近TFEAを含む溶媒が多く報告されるようになり、収率も改善しています。以下に、その反応の一例を示します。

“Catalyst-Free One-Pot Synthesis of Densely Substituted Pyrazole-Pyrazines as Anti-Coloreact Cancer Agent”
Xu,Jia, et al., Scientific Reports (2020),10(1),9281
“New Entry to Convertible Isocyanides for the Ugi Reaction and Its Application to the Stereocontrolled Formal Total Synthesis of the Proteasome Inhibitor Omuralide”
Cynthia B. Gilley, et.al., Organic Lett.,(2007),9(18), 3631-3634

③還元・不斉還元

　触媒による還元反応において、TFEAを含む含フッ素アルコールは以前より溶媒候補として検討されており、それらは網井らの総説にまとめられています。最近においてもビニル化合物やカルボニル基の不斉還元反応など多くの反応例が報告されています。

「フッ素系アルコールを使う不斉反応」網井秀樹、ファインケミカル2011年1月号40（１）巻16-24
“Synthesis of Enantioentiched a,a-Difluoro-β-arylbutanoic Ester by Pd-Catalyzed Asymmetric hydrogenation”
Feng,Sitian, et al., Organic Letters (2020),22(19),7508-7512
“Palladium-catalyzed asymmetric hydrogenation of 2-aryl cyclic ketones for the synthesis of trans cycloalkanols through dynamic kinetic resolution under acidic conditions”
Li, Xiang, et al., Chemical Communications (2020),56(43),5815-5818

④光レドックス反応

　近年、光レドックス触媒反応の研究が盛んになってきましたが、これらの光反応にもTFEAが有効であることが判ってきました。最近の報告では、光レドックス反応によるフッ素化アリールの求核置換反応の例が示されています。

“Organophotochemical SNAr Reactions of Mildly Electron-Poor Fluoroarenes”
Sheridan,Thomas, et al., European Journal of Organic Chemisry (2020),2020(18),2766-2770
“Nucleophilic Aromatic Substitution of Unactivated Fluoroarenes Enabled by Organic Photoredox Catalysis”
Pistritto,Vincent A, et al., Journal of the American Chemical Society (2020), 142(40),17187-17194

⑤酸化反応

　TFEAのような含フッ素溶媒は、酸素を良く溶かす性質が知られています。TFEAを溶媒とすることで反応の効率が良くなることが報告されています。

“Flavin Catalyzed Oxidations of Sulfides and Amines with Molecular Oxygen”
Imada,Yasushi, et.al., Journal of American Chemical Society (2003),125(10),2868-2869
“Alloxan-Catalyzed Biomimetic Oxidations with Hydrogen Peroxide or Molecular Oxygen”
Zhang,Shiqi, et al., ACS Catalysis (2020),10(1),245-252